多くの妊婦が知っているように、十分な葉酸を摂取することは、妊娠中の赤ちゃんの神経管欠損症を避けるための鍵です.しかし、特定の遺伝的変異を持つ個人にとって、葉酸欠乏症への対処は、深刻な神経学的および心臓の問題、さらには死に至る可能性がある生涯にわたる闘いになる可能性があります.
現在、ドネリー センターの研究は、最も危険にさらされている人を早期に認識する方法の手がかりを提供しています。
MTHFRまたは5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼと呼ばれる酵素の欠陥は、葉酸またはビタミンB9を修飾して他の必須細胞成分を生成し、葉酸の必要性を高める可能性があります. MTHFR 欠乏症は、人がこの遺伝子の 2 つの欠陥コピー (各親から 1 つずつ) を継承した場合に発生します。疾患の重症度は、タンパク質を構成し、人が持つ遺伝子の 2 つのコピーによってコードされるアミノ酸残基の組成の正確な変化に依存します。
「MTHFR欠乏症を早期に認識することの利点は、高葉酸食を含む予防療法を人生の非常に早い段階で開始し、最も深刻な影響を予防または軽減できることです」と、ドネリーセンターの分子遺伝学教授であるフリッツ・ロスは述べていますTemerty 医学部の細胞および生体分子研究 および障害の遺伝的原因に関する新しい研究に関する上級著者。
彼らの調査結果はAmerican Journal of Human Geneticsに掲載されています .
葉酸代謝と健康への影響が未知のままである数千のバリアントが集団内で循環している可能性があります.どのバリアントが酵素機能を損なうかを知ることは、MTHFR 欠乏症に関連する悪影響を予測し、おそらく予防するのに役立ちます.
そのため、ロスのチームは、適切に機能せず、健康に影響を与える可能性のあるものを特定するために、考えられるすべての MTHFR バリアントを構築することにしました。ディープ ミューテーション スキャニングとして知られるこのアプローチでは、酵素の 656 個のアミノ酸残基のそれぞれを別の 20 個の天然アミノ酸に置換し、変更された酵素がどの程度機能するかをテストします。
この研究は、Roth 氏が共同設立した Atlas of Variant Effects Alliance を含む世界中のラボで行われている、ヒトのバリアント機能を実験的にテストするための幅広い取り組みの一環です。関連する「機能に対するゲノム変異の影響」イニシアチブが、米国の国立衛生研究所によってこの秋に開始されています。
「この作業のポイントは、患者のバリアントが特定されるのを待ってから実験を行うのではなく、事前に準備を整え、有害なバリアントを知ることです」と、Lunenfeld の上級研究員でもある Roth 氏は述べています。 Sinai Health Systems の Tanenbaum Research Institute であり、統合生物学の Canada Excellence Research Chair を保持しています。 「新しいものが登場したときに備えたいと思っています。」
バリアントの機能をテストするために、研究者らは、MTHFR 遺伝子の独自のバージョンを欠くように設計されたパン酵母細胞に各バリアントを 1 つずつ導入しました。次に、ヒト MTHFR バリアントは、酵母の増殖を救う能力に基づいて、機能的または非機能的、またはその中間としてスコア付けされました。
MTHFR 機能を無効にする最も有害な突然変異はまれですが、他の変異体はより微妙な方法で酵素に影響を与え、酵素の効率を低下させる可能性があります。実際、人間の半分ほどが、A222V として知られる MTHFR バリアントの少なくとも 1 つのコピーを保有しており、222 位のアミノ酸アラニンがバリンに変化しています。先天異常のリスクを回避するには十分かもしれません.
しかし、A222V のコピーを持っていると、機能が不明な別の遺伝子バリアントが同じ個人にも存在する場合、(男性と女性の両方で) 疾患リスクが大幅に上昇する可能性があります。これをテストするために、Roth のチームはすべての MTHFR バリアントを調べましたが、今回は A222V と一緒に調べました。
「バリアントは、通常の基準となるヒトの背景に 1 つの影響を与える可能性がありますが、この一般的な A222V バリアントと一緒にするとより強い影響を与える可能性があり、それを調査したかったのです」と Roth 氏は言います。
彼らは、一般的な A222V バリアントが他のバリアントの効果に影響を与える可能性があることを発見しました。これは、それ自体では酵素機能を損なわない可能性があります。同じ遺伝子内の異なるアミノ酸の変化は、互いに相互作用して酵素機能に影響を与える可能性があるため、患者に見られる前にバリアントの組み合わせの相互作用を特定することは、疾患の重症度を予測するのに役立つ可能性があります.
「臨床遺伝学者は通常、この一般的なバリアントは大したことではなく、より多くの葉酸を摂取することでその影響を克服できると言っていますが、私たちの論文の主要なポイントは、A222V が他のバリアントの影響も変化させるということです. 」と Roth は言います。
「MTHFR は始まりに過ぎません。他の疾患関連遺伝子のマップのアトラスを持つことで、個々のゲノムをより適切に解釈し、懸念されるバリアントが見つかったときに早期に診断および予防できるようになる可能性があります。」
参考文献:Jochen Weile、Nishka Kishore、Song Sun、Ranim Maaieh、Marta Verby、Roujia Li、Iosifina Fotiadou、Julia Kitaygorodsky、Yingzhou Wu、Alexander Holenstein、Céline Bürer、Linnea Blomgren による「人間の MTHFR ミスセンスバリアント効果の変化する風景」、 Shan Yang、Robert Nussbaum、Rima Rozen、David Watkins、Marinella Gebbia、Viktor Kozich、Michael Garton、D. Sean Froese、Frederick P. Roth、2021 年 7 月 1 日、American Journal of Human Genetics .
DOI:10.1016/j.ajhg.2021.05.009
資金提供:国立衛生研究所、カナダ エクセレンス リサーチ チェア プログラム、カナダ衛生研究所
