健康な褐色脂肪細胞 (緑色で表示) は、体が食物を適切に代謝できるようにするヘムと呼ばれる分子を十分に必要とします。 Scripps Research の Saez 研究室は、この重要であるが非常に有毒な代謝産物が細胞内で安全に輸送される方法を説明しました。クレジット:Scripps Research
このあまり知られていないタンパク質は、通常、脂肪に豊富に含まれています。それがなければ、体はブドウ糖とインスリンを管理するのに苦労します.
脂肪組織で高度に発現するタンパク質に関する予想外の発見により、Scripps Research の科学者は、肥満と代謝に関する重要な新しい理解への扉を開きました。彼らの発見は、本日 (2019 年 11 月 20 日) ジャーナル Nature に掲載されました。 、肥満や潜在的に他の多くの病気に対処するための新しいアプローチにつながる可能性があります.
PGRMC2 として知られるシグナル伝達タンパク質は、これまであまり研究されていませんでした。 「プロゲステロン受容体膜成分2」の略で、子宮、肝臓、および体のいくつかの領域で検出されました.しかし、エンリケ・サエズ博士の研究室は、それが脂肪組織、特に体温を維持するために食物を熱に変える褐色脂肪に最も豊富であることを発見し、そこでのその機能に興味を持つようになりました.
重要な役割:ヘムの旅行ガイド
チームは、PGRMC2 がヘムと呼ばれる必須分子に結合して放出するという最近の発見に基づいて構築しました。最近、植物ベースのインポッシブル バーガーに風味を与える役割が脚光を浴びているヘムは、体内ではるかに重要な役割を果たしています。鉄含有分子は細胞内を移動して、細胞呼吸、細胞増殖、細胞死、概日リズムなどの重要な生命プロセスを可能にします。
Saez と彼のチームは、生化学的手法と細胞内での高度なアッセイを使用して、PGRMC2 がヘムの「シャペロン」であり、分子をカプセル化し、ヘムが生成される細胞のミトコンドリアから核に輸送し、重要な機能の実行を助けることを発見しました。機能。保護シャペロンがなければ、ヘムはその経路にあるすべてのものと反応し、破壊します。
「多くの細胞プロセスに対するヘムの重要性は、長い間知られていました」と、分子医学部門の准教授である Saez は言います。 「しかし、ヘムは周囲の細胞物質に対して有毒であり、ある種の往復経路が必要であることもわかっていました.これまで多くの仮説がありましたが、ヘムを輸送するタンパク質は特定されていませんでした。」
肥満に対する革新的なアプローチ?
マウスを使った研究を通じて、科学者たちは PGRMC2 を哺乳類で初めて記述された細胞内ヘム シャペロンとして確立しました。しかし、彼らはそこで止まりませんでした。彼らは、このタンパク質がヘムを輸送するために存在しない場合、体内で何が起こるかを調べようとしました.
脂肪組織に PGRMC2 が存在しないと、高脂肪食を与えられたマウスは、糖尿病やその他の代謝性疾患の特徴的な症状である、グルコース不耐症およびインスリン感受性を失いました。対照的に、PGRMC2 機能を活性化する薬剤で治療された肥満糖尿病マウスは、糖尿病に関連する症状の大幅な改善を示しました。
「私たちは、マウスがより耐糖能が増し、インスリン抵抗性が低下するのを観察しました」と Saez 氏は言います。 「私たちの調査結果は、脂肪組織のPGRMC2活性を調節することが、肥満の深刻な健康への影響の一部を元に戻すための有用な薬理学的アプローチである可能性があることを示唆しています.
チームはまた、タンパク質が褐色脂肪と白色脂肪の他の機能をどのように変化させるかを評価した、と研究の筆頭著者であるアンドレア・ガルモッツィ博士は述べています。 「最初の驚きの発見は、褐色脂肪が白く見えることでした」と彼は言います。
通常、ヘム含有量が最も高い褐色脂肪は、「良い脂肪」と見なされることがよくあります。その重要な役割の 1 つは、体温を維持するために熱を生成することです。脂肪組織で PGRMC2 を生成できなかったマウスでは、低温環境に置くと体温が急速に低下しました。
「彼らの脳は暖房をオンにするための適切な信号を送信していましたが、マウスは体温を守ることができませんでした」と Galmozzi 氏は言います。 「ヘムがないと、ミトコンドリアの機能障害が起こり、細胞はエネルギーを燃焼して熱を発生させる手段がなくなります。」
Saez は、大量のヘムが作られる肝臓を含む他の臓器でヘム シャペロンを活性化することが、主な原因である非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) などの他の代謝障害の影響を軽減するのに役立つ可能性があると考えています。今日の肝移植の.
「このタンパク質が、病気を引き起こすヘムの欠陥が見られる他の組織で同じ役割を果たしているかどうかを知りたいと思っています」と Saez 氏は言います。
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参照:「PGRMC2 は脂肪細胞機能にとって重要な細胞内ヘム シャペロンです」Andrea Galmozzi、Bernard P. Kok、Arthur S. Kim、J. Rafael Montenegro-Burke、Jae Y. Lee、Roberto Spreafico、Sarah Mosure、Verena Albert、Rigo 著Cintron-Colon、Cristina Godio、William R. Webb、Bruno Conti、Laura A. Solt、Douglas Kojetin、Christopher G. Parker、John J. Peluso、James K. Pru、Gary Siuzdak、Benjamin F. Cravatt、Enrique Saez、20 2019 年 11 月、自然 .
DOI:10.1038/s41586-019-1774-2
この作業は、国立衛生研究所の助成金 (DK099810、DK114785、DK121196、S10OD016357、OD016564) によってサポートされていました。研究者のうちの 2 人、コックとアルバートも、アメリカ心臓協会からのフェローシップによって支援されました。
