ハーバード メディカル スクールと MIT の研究者は、私たちの体が脂肪を燃焼または貯蔵するかどうかを制御する遺伝子回路を再確認しました。
他の多くの状態と同様に、肥満は遺伝的要因と環境要因の相互作用によって引き起こされます。肥満の蔓延に対抗するための取り組みには、食事と運動の変更が含まれる必要がありますが、関与する遺伝子への洞察は、予防と治療にも役立つ可能性があります.
現在、ベス イスラエル ディーコネス医療センターと MIT のハーバード メディカル スクールの研究者が率いる研究チームは、肥満との最強の遺伝的関連の背後にあるメカニズムの説明を明らかにしています。
ニュー イングランド ジャーナル オブ メディスンに掲載されたこの研究結果は、私たちの体が脂肪を燃焼または貯蔵するかどうかを制御する遺伝子回路を明らかにしています。その遺伝子回路を操作することで、肥満治療の新しいアプローチが提供される可能性があります。
肥満との最も強い遺伝的関連は、FTO 遺伝子の非発現領域内にあり、47,000 ヌクレオチドの領域に 89 の一般的なバリアントが含まれています。
個人の体重増加の素因となる肥満リスク バージョンの領域は、ヨーロッパの人口の 44% の個人に見られますが、広範な調査にもかかわらず、そのメカニズムの基礎はこれまで不明のままでした.
エピジェネティックな修飾の評価
FTO 肥満リスク領域がその影響を発揮する可能性のある細胞タイプを特定するために、研究者は、遺伝子をオンまたはオフにする染色体内の化学的または「エピジェネティックな」修飾を評価するロードマップ エピゲノミクス プロジェクトからの情報を分析しました。
このプロジェクトのデータは、最も強いエピジェネティックなシグナルが、脂肪細胞になる前駆細胞である「前脂肪細胞」細胞に見られることを明らかにしました。
「これまでの研究では、FTO と脳によって制御される食欲または運動傾向の調節との関連性を明らかにしようと試みられました」と、この研究の筆頭で責任著者である Melina Claussnitzer 氏は述べています。 MIT のコンピューター サイエンスおよび人工知能研究所 (CSAIL) の客員教授であり、Broad Institute のメンバーである、Israel Deaconess と Hebrew SeniorLife です。
「しかし、100 を超えるヒトの組織と細胞型を公平に調べたところ、肥満関連領域は主に脂肪細胞の前駆細胞で作用し、脳では作用していないことが示されました」と彼女は言いました。
研究者らは、遺伝的肥満リスクバリアントを持つ個人から脂肪組織サンプルを収集し、それをバリアントを持たない個人の組織サンプルと比較しました。彼らは、IRX3 と IRX5 という 2 つの離れた遺伝子の発現が増加していることを発見しました。これは、これらの遺伝子が肥満リスクバリアントによって遺伝的に制御されていることを示しています。
マノリス・ケリス教授は、「FTO肥満領域を何年も調査したにもかかわらず、脳または他の組織タイプの肥満リスクとリスクのない個人の間に実質的な発現の違いは見られず、その作用機序を追跡することは困難でした」と述べています. CSAIL.
「私たちは前脂肪細胞で IRX3 と IRX5 の両方に大きな違いがあることを発見し、標的遺伝子、細胞型、および遺伝子変異体が作用する発生段階を明らかにしたため、その作用機序の分析を開始することができました」と Kellis 氏は述べています。
経路の操作
これらの遺伝子の発現が高まると、エネルギーを燃焼するベージュ色の脂肪細胞から、エネルギーを蓄える白色の脂肪細胞に変化しました。研究者たちは、この新しい経路を操作して肥満の兆候を逆転させることができることを示しました.
「ヒト前脂肪細胞におけるいずれかの遺伝子の発現を変更することにより、エネルギー貯蔵とエネルギー散逸の間で脂肪細胞の代謝を変更し、IRX3 と IRX5 の発現とエネルギー バランスを直接関連付けることができました」と Kellis 氏は述べています。
全身のエネルギー代謝と体重に対する IRX3 阻害の効果を評価するために、チームはマウスの脂肪細胞の対応する遺伝子を阻害しました。動物の代謝が増加し、体重が減少しましたが、身体活動と食欲は変わりませんでした。
「生物レベルでの結果は劇的でした」とクラウスニッツァーは言いました。
「これらのマウスは、対照マウスよりも 50% 痩せていて、高脂肪食でも体重は増加しませんでした。代わりに、彼らは睡眠中であってもより多くのエネルギーを消費し、全体的な代謝の劇的な変化を示唆しています. FTO 領域の根底にある回路は、エネルギー貯蔵とエネルギー消散の間のマスター調整スイッチのように機能します」と彼女は言いました.
次に、研究者は、これらの代謝と遺伝子発現の違いを、FTO 遺伝子内の痩せた人と肥満の人の間の遺伝的違いに関連付けようとしました。
彼らは、FTO 内の特定の T から C への単一ヌクレオチドの変化が、ARID5B と呼ばれる進化的に保存された遺伝子調節因子を抑制することにより、肥満の関連性に関与していると予測しました。
抑制が失われると、初期の脂肪細胞の分化中に IRX3 と IRX5 がオンになり、ベージュ色の脂肪細胞の機能と熱発生、またはエネルギー燃焼から、白色脂肪細胞の脂質蓄積に移行します。
「47,000 ヌクレオチドにまたがる遺伝子領域を絞り込んで、単一ヌクレオチドの変化を明らかにし、それがリプレッサー結合の喪失、調節領域の活性化、遠位遺伝子発現の獲得、脂肪細胞代謝の変化、および最終的には、有機体レベルでの肥満です」とクラウスニッツァーは説明しました。
非コーディング バリアント
「これは、他の疾患や形質における他の非コードバリアントのメカニズムの基礎を理解するためのモデルとして役立ちます。非コードバリアントは、遺伝的バリアントと疾患リスクとの関連性を発見したゲノム全体の関連研究から明らかになった最高スコアのバリアントの 90% 以上を占めていると彼女は言いました。」
チームは、CRISPR/Cas9 として知られるゲノム編集技術を使用して、前脂肪細胞のリスクバリアントを保護バリアントに切り替えると、IRX3 と IRX5 がオフになり、熱発生が回復する一方で、逆の変更では IRX3 と IRX5 がオンになり、熱発生がオフになることを発見しました。
「原因となるヌクレオチドバリアントの双方向ゲノム編集により、単一のヌクレオチドが肥満と痩せた個人の間でこの代謝スイッチを反転させる原因であることを実証することができました」とクラウスニッツァーは言いました.
「遠位の非コード領域の遺伝的変異の因果関係が実証されたのはこれが初めてですが、ゲノム編集が広く採用されるようになった今、多くのそのような研究の最初のものになることを願っています」と彼女は付け加えた. .
この研究は、国立衛生研究所 (R01HG004037、R01GM113708、および RC1HG005334) からの助成金によって部分的に支援されました。
出版物 :Melina Claussnitzer, et al., “FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans,” New England Journal of Medicine, 2015; DOI:10.1056/NEJMoa1502214
